中科院研究组:蛹虫草能够合成具有抗癌活性的药物喷司他丁

凯旋门娱乐注册记者 吴跃伟

2017-10-19 21:17 来源:凯旋门娱乐注册

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10月19日,《细胞》杂志子刊《Cell Chemical Biology》在线发表了中国科学院上海植物生理生态研究所王成树研究组的最新研究成果:“Fungal cordycepin biosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin(虫草素伴随保护分子喷司他丁的生物合成)”。
蛹虫草中的基因簇同时合成虫草素(Cordycepin, COR)和喷司他丁Pentostatin, PTN), 后者可以抑制虫草素降解为3'-脱氧肌苷 (3'-deoxyinosine,3'-dI )
研究首次发现,蛹虫草能够合成具有抗癌活性的药物喷司他丁,并由同一基因簇共同合成虫草素及喷司他丁。
喷司他丁(pentostatin)最早于1974年在细菌中被鉴定,是腺苷脱氨酶的强抑制剂,1991年获FDA批准,成为抗毛细胞白血病(hairy cell leukemia)的商业药物(Nipent)。
虫草素及喷司他丁均具有抗癌活性
自然界中能够感染杀虫的广义虫草菌达1000多种,这些真菌在昆虫种群的自然调控中发挥着重要的作用。
其中以冬虫夏草、蛹虫草和蝉花等为代表的虫草菌感染昆虫后形成的菌虫复合体—虫草具有悠久的食药用历史,具有抗癌、提高免疫、抗菌及抗疲劳等多种生物活性,但相关的活性成分多不清楚。
腺苷类系物虫草素(cordycepin)最早于1950年在蛹虫草中被发现鉴定,具有抗菌、抗虫及抗癌等生物活性,但合成机理未知,导致学界及企业界争论不休,认为冬虫夏草等不同虫草菌具有合成虫草素的能力。
喷司他丁(pentostatin)最早于1974年在细菌中被鉴定,是腺苷脱氨酶的强抑制剂,1991年获FDA批准,成为抗毛细胞白血病(hairy cell leukemia)的商业药物(Nipent)。
该研究完整解析了虫草素在蛹虫草(Cordyceps militaris)中的生物合成机理,另外首次发现蛹虫草能够合成抗癌药物—喷司他丁,该化合物被用来保护所合成虫草素的结构稳定性。
王成树研究组在完成蛹虫草基因组研究 (Genome Biology, 2011)的基础上,通过生物信息分析及基因功能研究,完整地解析了虫草素生物合成的分子机理。
他们的研究还首次发现,蛹虫草能够合成具有抗癌活性的喷司他丁,并由同一基因簇共同合成虫草素及喷司他丁。
对于人类来说,也不宜摄入过量的虫草素
这两种腺苷类分子在功能上扮演着 “保护者—被保护者”的作用,也就是说,虫草素在被合成的同时,蛹虫草会合成一个保护其稳定性的分子。
研究还发现,蛹虫草只有在蚕蛹上生长而非液体发酵培养时,才会合成高水平的虫草素。但虫草素含量过高时能引起细胞毒性,真菌从而会启动解毒机制,将虫草素脱氨生成3'-脱氧肌苷 (3'-deoxyinosine)。暗示着对于人类来说,也不宜摄入过量的虫草素。在获得了虫草素合成基因的基础上,结合色谱验证分析,他们的研究证明冬虫夏草和蝉花等其他种类的虫草菌不能合成虫草素及喷司他丁。利用获得的合成基因,异源表达可以实现由酵母菌合成虫草素;而通过内源基因高表达,可以在蛹虫草中高水平地合成虫草素和喷司他丁,为这种两种活性成分的高效利用奠定了技术基础。
据介绍,该研究成果的意义包括:1. 为蛹虫草的抗癌活性提供了分子证据;2. 从基因及化合物水平证明,冬虫夏草和蝉花等其他虫草菌不能够合成虫草素,也不能合成喷司他丁;3. 为蛹虫草的质量标准提供了新的分子指标—喷司他丁;4. 为通过合成生物学技术高水平合成虫草素和喷司他丁提供了基因资源。
该研究由研究生夏永亮和罗飞飞作为共同第一作者等完成,该项工作得到了基金委重点项目及中国科学院战略先导B项目的资助。
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